Comparación de la eficacia y seguridad de la triamcinolona intralesional y la combinación de triamcinolona con 5-fluorouracilo en el tratamiento de queloides y cicatrices hipertróficas: ensayo de control aleatorizado   

Comparison of efficacy and safety of intralesional triamcinolone and combination of triamcinolone with 5-fluorouracil in the treatment of keloids and hypertrophic scars: Randomized control trial

Farrukh Aslam Khalid *, Muhammad Younas Mehrose,
Muhammad Saleem, Muhammad Amin Yousaf, Abdul Malik Mujahid, Saif Ur Rehman, Sania Ahmad, Moazzam Nazeer Tarar
Jinnah Burn and Reconstructive Surgery Center, Allama Iqbal Medical College, Lahore, Pakistan

Resumen

El tratamiento de la cicatriz queloide e hipertrófica es un desafío sin un modo universalmente aceptado para la ablación permanente. Las terapias convencionales producen resultados impredecibles, complicaciones importantes y requieren armamento elaborado.

Objetivo: El objetivo fue establecer la seguridad y eficacia del 5-fluorouracilo (5-FU) intralesional para el tratamiento de queloides y cicatrices hipertróficas.

Diseño del estudio: ensayo controlado aleatorio (ECA).

Lugar y duración: se llevó a cabo en el Centro de Cirugía Reconstructiva y Quemaduras de Jinnah / Allama Iqbal Medical College, Lahore, Pakistán, de mayo de 2012 a marzo de 2013.

Sujetos y métodos: se incluyeron 120 pacientes divididos en dos grupos. Los pacientes del grupo A recibieron acetonida de triamcinolona intralesional (TAC) y los pacientes del grupo B recibieron tanto 5-FU como TAC. Se administraron 8 inyecciones en un intervalo de una semana y se evaluó a los pacientes al inicio del tratamiento y luego a la 4ª y a la 8ª semana durante el tratamiento y luego 4 semanas después del final del tratamiento. Las patentes se evaluaron para la reducción media en la altura de la cicatriz, la eficacia y las complicaciones.

Resultados: Total de 108 pacientes completaron el estudio.

  • La reducción media en la altura de la cicatriz en el grupo B (5-FU + TAC) fue notablemente mejor que la del grupo A (TAC sólo).
  • La eficacia (definida previamente como >50% de reducción en la altura inicial de la cicatriz) fue superior en el grupo B, que en la del grupo A.
  • La recurrencia se observó en 39.2% (20) de los pacientes del grupo A, mientras que en sólo el 17.5% (10) de los casos del grupo B, el seguimiento medio fue de 22 meses.

Conclusión: El 5-FU + TAC es seguro, fácil de administrar y un tratamiento eficaz para las cicatrices problemáticas y tiene la menor tasa de recurrencia en un seguimiento más amplio.

Abstract

The treatment of the keloid and hypertrophic scar is a challenge without a universally accepted mode for permanent ablation. Conventional therapies produce unpredictable results, major complications and require elaborate weaponry.

Objective: The objective was to establish the safety and efficacy of intralesional 5-fluorouracil (5-FU) for the treatment of keloids and hypertrophic scars.

Study design: randomized controlled trial (RCT).

Place and duration: it was carried out at the Jinnah / Allama Iqbal Medical College Reconstructive and Burns Surgery Center, Lahore, Pakistan, from May 2012 to March 2013.

Subjects and methods: 120 patients divided into two groups were included. Patients in group A received intralesional triamcinolone acetonide (CAT) and patients in group B received both 5-FU and CT. Eight injections were administered at an interval of one week and patients were evaluated at the beginning of treatment and then at the 4th and 8th week during treatment and then 4 weeks after the end of treatment. Patents were evaluated for average reduction in scar height, efficacy and complications.

Results: A total of 108 patients completed the study.

  • The average reduction in scar height in group B (5-FU + CT) was markedly better than in group A (CT only).
  • The efficacy (previously defined as >50% reduction in the initial height of the scar) was higher in group B, than in group A.
  • Recurrence was observed in 39.2% (20) of patients in group A, while in only 17.5% (10) of cases in group B, the mean follow-up was 22 months.

Conclusion: 5-FU + CT is safe, easy to administer and an effective treatment for problem scars and has the lowest recurrence rate in a wider follow-up.

Dr. Cristhian Hernández

Cirugía Plástica y Reconstructiva, Universidad del Salvador.
Rotación: Quemaduras y sus secuelas, CEPAQ , Hospital Alemán, Buenos Aires, Argentina.
Profesor: Dr. Alberto Bolgiani
Año: 2019

Cristhernandezmieles@hotmail.com
Tel.: 54 9 11 33556755

 

1.- Introducción

Los queloides y las cicatrices hipertróficas son trastornos benignos comunes. Son el resultado de quemaduras, traumatismos, cirugía, infecciones como el acné y la foliculitis. Estas cicatrices consisten principalmente en depósitos anormales de colágeno en el tejido cicatricial y dan lugar a un problema clínico importante, como dolor, picazón y un aspecto deformado.

Estas lesiones tienen una alta incidencia en individuos con piel más oscura, pero la cifra exacta es diferente en diferentes estudios y varía de 4.5% a 16%. Aunque algunos factores genéticos y ambientales pueden implicar, pero la etiología exacta todavía no se entiende.

Aunque todavía no se conoce la patogenia de estas cicatrices, existe cierta asociación de fibroblastos de tejido cicatricial, que se cree que producen una mayor cantidad de colágeno. Por lo tanto, el tratamiento dirigido a estos fibroblastos puede ser un enfoque esencial para esta respuesta anormal del tejido. El aumento de la vascularización también se ha encontrado en estas condiciones.

Aunque los queloides y cicatrices hipertróficas son morfológicamente e inmuno-histoquímica mente son entidades diferentes y se sugirieron diferentes modalidades de tratamiento en diferentes estudios, todavía se recomienda el papel de los corticosteroides intralesionales en diferentes estudios. Mejoran las cicatrices hipertróficas sin contracturas e inhiben los fibroblastos activos. Su papel en los queloides se describe como monoterapia, en combinación con cirugía  o como terapia multimodal.

El uso de agentes antineoplásicos como una opción de tratamiento es lógico; porque estos tejidos anormales se encuentran en estado hipermetabólico. Se sabe que 5-FU afecta la proliferación de fibroblastos en cultivos de tejidos debido a su actividad antimetabolita. Para uso terapéutico en estas cicatrices, se agrega una pequeña cantidad de TAC que solo reduce las complicaciones locales que pueden ocurrir debido al uso de la inyección de 5-FU puro. Sin embargo, el 5-FU intralesional es seguro y no tiene toxicidad sistémica en comparación con su uso intravenoso.

La razón para realizar este estudio es mejorar el nivel de evidencia y establecer la seguridad y eficacia del TAC intralesional combinado 5-FU + para queloides y cicatrices hipertróficas

2.- Material y Métodos

Se realizó en el Centro de Cirugía Reconstructiva y Quemaduras de Jinnah, Lahore, de mayo de 2012 a marzo de 2013, con reclutamiento de pacientes en los primeros seis meses. Un total de 120 pacientes con edad mayor de 12 años y cicatriz mayor de 10 mm, se incluyeron en el estudio.

Se excluyó del estudio a los pacientes que recibieron tratamiento de cicatriz en los últimos 6 meses, tenían antecedentes de enfermedad renal o tenían enzimas hepáticas alteradas o recuento de glóbulos blancos. Las hembras en edad fértil se seleccionaron después de asesorar y descartar el embarazo y la lactancia. Un consentimiento informado se obtuvo de ellos.

La asignación al azar de los pacientes se realizó mediante la asignación al azar simple en dos grupos. El titular del calendario de asignación estaba fuera del sitio. Se usó una tabla generada por computadora de números aleatorios para la asignación (relación 1:1); el GRUPO A consistió en pacientes que recibieron triamcinolona (TAC) intralesional sólo y el GRUPO B consistió en pacientes que recibieron 5-FU y TAC intralesionales.

El tamaño de la muestra de 120 casos; Se calcularon 60 casos en cada grupo con 80% de potencia de la prueba, 5% de nivel de significación y tomando el porcentaje esperado de atrofia de la piel, es decir, 10% en TAC y 0% en el grupo 5-FU + TAC (al menos entre todos) En pacientes con cicatrices queloides e hipertróficas.

Antes de iniciar el tratamiento, todos los pacientes se fotografiaron. Se realizó la evaluación de referencia y se ingresaron los datos en proforma. El tratamiento fue administrado por un investigador que fue cegado para la inyección. En cada grupo, se inyectó xilocaína al 1% justo en la profundidad de la lesión entrando a través del borde de la lesión y no a través de la piel normal para evitar la formación secundaria de queloides. En los pacientes del grupo A, una vez por semana se administró TAC intralesional a una dosis de 10 mg. Mientras estaban en el grupo B, los pacientes fueron tratados con una inyección intralesional de 5-FU 45 mg una vez a la semana que se mezcló con 4 mg de TAC. Se administraron un total de 8 inyecciones a intervalos semanales en cada grupo. Un asistente de teatro capacitado preparó toda la solución de inyección.

La solución terapéutica se inyectó utilizando una jeringa de 1 cc con una aguja 27G premontada, hasta que se observó un ligero blanqueo. La dosis máxima administrada en una sesión no fue superior a 2 ml. La inyección se administró en el área indurada de la lesión. Algunas lesiones requirieron múltiples pinchazos separados por aproximadamente 1 cm.

Las lesiones fueron evaluadas por el segundo investigador a las 4 y 8 semanas de tratamiento y luego 4 semanas después de la finalización del tratamiento. Los parámetros anotados fueron la reducción media en la altura de la cicatriz, la eficacia y las complicaciones.

Las cicatrices se evaluaron mediante la escala de evaluación de cicatrices del paciente y el observador de cinco puntos,

  • 0 sin mejoría (sin reducción en la altura de la cicatriz),
  • 1 deficiente (0–25% de reducción en la altura de la cicatriz),
  • 2 siendo justo (25–50% de reducción)
  • 3 siendo bueno (50-75% de reducción)
  • 4 excelente (75-100% de reducción).

La recurrencia (nuevo crecimiento de tejido en el sitio de tratamiento) se observó en el seguimiento. Los datos se introdujeron en el formulario.

La eficacia se consideró como una reducción de más del 50% en la altura inicial de los queloides o cicatrices hipertróficas 4 semanas después del final del tratamiento.

3.- Resultados

Un total de 108 pacientes completaron el estudio y se analizaron los resultados, de los cuales 51 eran del grupo A mientras que 57 eran del grupo B.

  • Ocho pacientes perdieron el seguimiento:
  • 6 del grupo A
  • 2 del grupo B
  • Cuatro pacientes interrumpieron el tratamiento:
  • 2 del grupo A que no presentaron una mejoría significativa
  • 1 del grupo A debido a visitas frecuentes
  • 1 del grupo B debido a ulceración de la piel.

La mayoría de las cicatrices se debieron a traumatismos, perforaciones o quemaduras y estuvieron presentes principalmente en áreas preesternales o de cabeza y cuello, especialmente en las orejas.

  1. La reducción media en la altura de la cicatriz en el grupo B (5-FU + TAC) fue notablemente mejor que la del grupo A (TAC sólo).
  2. La eficacia (definida previamente como >50% de reducción en la altura inicial de la cicatriz) fue superior en el grupo B 44 (77.2%) que en el grupo A 25 (49.0%).

Se comparó la eficacia en cicatrices queloides e hipertróficas.

  • En las cicatrices queloides, el tratamiento fue eficaz en 25 casos (78.1%) en el grupo B y en el grupo A 15 casos (44.1%).
  • En cicatrices hipertróficas, el tratamiento fue eficaz en 27 casos (76.0%) en el grupo B y en el grupo A solo 10 casos (58.8%).
  1. La escala de evaluación de los pacientes se evaluó a las 12 semanas, 47 (82,5%) casos en el grupo B y 29 (56,9%) casos en el grupo A tuvieron una respuesta de buena a excelente.
  2. La escala de evaluación del observador se evaluó a las 12 semanas, 44 (77,2%) en el grupo B y 26 (51,0%) en el grupo A tuvieron una respuesta de buena a excelente.
  3. Respecto a la complicación. Algunos casos tuvieron más de una complicación
  • la tasa de recurrencia, después del seguimiento medio de 22 meses fue mayor en el grupo A que en el grupo B (39.2% vs. 17.5%).
  • El tiempo medio de recurrencia fue de 10 meses (rango 2-18 meses).
  • La tasa global de complicaciones en el grupo A fue del 35,2%, que incluyó atrofia de la piel (17,6%), telangiectasia (23,5%) e hipopigmentación (19,6%).
  • La tasa global de complicaciones en el grupo B fue solo en el 14.0% (n = 8) de los pacientes que incluyeron ulceración de la piel (8.8%), hiperpigmentación (5.3%) y telangiectasia (3.5%).

4.- Discusión

Estas cicatrices problemáticas son secuelas de curaciones anormales en la piel y son una carga importante para el sistema de atención médica y para el bienestar funcional y psicológico de un individuo. Aunque hay muchas opciones de tratamiento, pero todavía hay una cantidad frustrante de fracasos y recurrencias del tratamiento. Esto refleja la necesidad de un protocolo de tratamiento eficaz.

El tratamiento tradicional con inyecciones de esteroides ha mostrado resultados variables. Entre los corticosteroides, el TAC es el más utilizado. La dosis y el intervalo de tratamiento varían de 10 a 40 mg / ml, que se administra entre 2 semanas y 4 semanas. La tasa de éxito es del 50 al 100% en diferentes estudios. Los resultados adversos como atrofia de la piel, pigmentación, telangiectasias son inaceptables para algunos pacientes.

Con estos resultados impredecibles y complicaciones significativas, los investigadores intentaron encontrar un tratamiento ideal. Como se ha demostrado que estas cicatrices se encuentran en estados hipermetabólicos, el uso de antimetabolito como opción de tratamiento es lógico. De los estudios histológicos se desprende que los fibroblastos son las células que son hiperactivas y depositan un exceso de colágeno. La regresión de estos fibroblastos depende de la dosis y el tiempo.

El 5-FU tiene actividad antimetabolita que inhibe los fibroblastos. Cuando se inyectó por vía intralesional una o dos veces por semana, resultó en una reducción de la actividad de los fibroblastos en estas cicatrices. Es seguro cuando se usa intralesionalmente y los efectos sistémicos no se observaron con el uso subcutáneo. Los efectos no deseados como enrojecimiento y ulceración están asociados con el uso de 5-FU puro. Entonces para minimizar los efectos adversos, se utiliza una pequeña cantidad de TAC, no se espera que esta pequeña cantidad de TAC tenga ninguna eficacia [5,30]. En este estudio tomamos 45 mg de 5-FU, que es de 0,9 ml, y mezclamos 4 mg de TAC, que es de 0,1 ml. Esta combinación es efectiva con una respuesta clínica más rápida y con pocos efectos adversos.

Esta combinación fue descrita por primera vez por Fitzpatrick. Informó sobre su experiencia de 9 años en la administración de más de 5000 inyecciones de 5-FU + TAC a más de 1000 pacientes. Agregó TAC con 5-FU y encontró que esta combinación es efectiva con menos dolor de administración. Se inyecta 5-10 veces dependiendo de la respuesta. Pero no comparó sus resultados con el tratamiento tradicional.

George Kontochristopoulos et al. publicó un estudio de Grecia en 2005. El número total de casos fue de veinte. El 85% de los pacientes mostró una mejoría de más del 50% en las cicatrices. La tasa de fracaso fue del 45% con recurrencia. Se observaron efectos adversos como la ulceración de la piel en el 30% de sus casos. Este estudio tiene un número limitado de casos sin grupo control.

Darougheh et al. comparó la combinación de 5-FU y TAC y la comparó con pacientes que tenían TAC sólo. La tasa de éxito fue del 20% en los pacientes del grupo TAC y del 55% en los pacientes que recibieron tratamiento combinado a las 12 semanas de seguimiento. Los resultados en ambos grupos de tratamiento mostraron una mejoría, pero el seguimiento no fue largo.

Aunque en nuestro estudio, la mejoría de la escala de cicatrices de la evaluación del observador fue de 51.0% en el grupo TAC. Las secuelas adversas se observaron en el 35,2% y la recurrencia en el 39,2% de los pacientes de nuestro estudio a los 22 meses de seguimiento medio, que es alta e inaceptable para los pacientes. Manuskiatti y Fitzpatrick mostraron resultados similares con TAC intralesional.

Estos resultados también muestran significación estadística (p <0,05) y muestran que la terapia de combinación tiene menos efectos no deseados que los corticosteroides solos. Las líneas de células sanguíneas se pueden alterar por el uso sistémico de 5-FU, pero al final de nuestro estudio no hubo efectos secundarios tan graves. Aunque la dosis intralesional no excedió la dosis recomendada de 5-FU en cada sesión de inyección, el uso de dosis más altas se ha descrito como seguro en la literatura.

5.- Conclusión

Nuestro estudio ha demostrado claramente que la combinación de 5FU con TAC es significativamente mejor para reducir los síntomas y el aspecto de estas cicatrices y tiene resultados más duraderos en comparación con el esteroide solo.

6.- Comentario

Si bien es cierto que el tratamiento de estas dos patologías  es controvertido por no saber a ciencia cierta su etología, factores externos y genéticos que las producen, este estudio demuestra como asociando un corticoide (TAC) que reduce los efectos locales que produce el pinchazo que en teoría podría empeorar o generar una nueva cicatriz o queloides, junto a un antineoplásico (5Fu) por su efecto antimetabolito sobre un tejido hiperactivo que contiene gran cantidad de fibroblastos que producen mucho colágeno dando la característica fibrosa, eritematosa, levantada, hiperpigmentada y pruriginosa, esta asociación (5fu + TAC) actúa como una terapia efectiva demostrando buenos resultados por su efecto inhibidor; si bien es cierto que el efecto que se puede llegar a obtener en cada paciente es diferente y depende mucho de su carácter cicatrizal genético, por lo que el examen físico sigue siendo la primera arma de recaudo para prevenir la formación de estas patologías, observando cicatrices previas se puede tener un panorama de lo que se espera de una lesión aguda para tratarla con medios mecánicos como compresión elástica a modo de prevención.

11 febrero, 2020