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Fagoterapia en quemaduras: evidencia preclínica y potencial como estrategia preventiva

Phage therapy in burns: preclinical evidence and potential as a preventive strategy

Autora: Dra. María Belén Taleb
Tutor: Dr. Alberto Bolgiani
Universidad del Salvador – Facultad de Medicina. Buenos Aires, Argentina.
Año: 2025

belentaleb@gmail.com

Resumen

La infección continúa siendo una de las principales causas de morbilidad y mortalidad en pacientes quemados, especialmente por la emergencia de patógenos multirresistentes como Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Acinetobacter baumannii y Klebsiella pneumoniae productora de carbapenemasas (KPC). La fagoterapia ha resurgido como una estrategia prometedora por su especificidad, actividad antibiofilm, perfil de seguridad y potencial aplicación preventiva. Además, se ha descrito que los bacteriófagos pueden ejercer efectos inmunomoduladores capaces de modular la inflamación y favorecer un microambiente más propicio para la cicatrización.

La evidencia preclínica más sólida en profilaxis proviene de modelos ex vivo porcinos y humanos frente a S. aureus, en los que la administración de fagos redujo significativamente la carga bacteriana en piel quemada (2). En modelos murinos, la fagoterapia ha demostrado prevenir sepsis y mortalidad por P. aeruginosa (1,3). También se revisó evidencia terapéutica frente a A. baumannii XDR en modelos de quemadura y heridas profundas (6,7), así como estudios sobre K. pneumoniae multirresistente, incluyendo KPC, en los que la administración tópica o sistémica de fagos redujo la carga bacteriana y/o mejoró la supervivencia (8-12).

En conjunto, los resultados respaldan el potencial de la fagoterapia como estrategia preventiva y terapéutica en quemaduras. Sin embargo, se requieren ensayos clínicos específicos que evalúen su implementación en pacientes quemados, especialmente frente a bacilos Gram negativos multirresistentes, y que incorporen variables de compatibilidad tópica e inmunomodulación.

Palabras clave: fagoterapia; quemaduras; bacteriófagos; infección de heridas; Pseudomonas aeruginosa; Staphylococcus aureus; Acinetobacter baumannii; Klebsiella pneumoniae.

Abstract

Infection remains one of the leading causes of morbidity and mortality in burn patients, particularly due to the emergence of multidrug-resistant pathogens such as Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Acinetobacter baumannii and carbapenemase-producing Klebsiella pneumoniae (KPC). Phage therapy has re-emerged as a promising strategy because of its specificity, antibiofilm activity, safety profile and potential preventive role. In addition, bacteriophages may exert immunomodulatory effects by regulating inflammation and promoting a microenvironment more favorable to wound healing.

The strongest preclinical evidence for prophylaxis comes from porcine and human ex vivo burn wound models against S. aureus, in which phage administration significantly reduced bacterial burden in burned skin (2). In murine models, phage therapy prevented sepsis and mortality caused by P. aeruginosa (1,3). Therapeutic evidence against XDR A. baumannii in burn and deep wound models (6,7), as well as studies on multidrug-resistant K. pneumoniae including KPC, showed reductions in bacterial load and/or improved survival after topical or systemic phage administration (8-12).

Overall, the available evidence supports the potential of phage therapy as a preventive and therapeutic strategy in burns. Nevertheless, specific clinical trials in burn patients are needed, particularly against multidrug-resistant Gram-negative bacilli, including evaluation of topical compatibility and immunomodulatory outcomes.

Key words: phage therapy; burns; bacteriophages; wound infection; Pseudomonas aeruginosa; Staphylococcus aureus; Acinetobacter baumannii; Klebsiella pneumoniae.

Introducción

Las quemaduras generan un entorno fisiopatológico complejo caracterizado por pérdida de la barrera cutánea, exposición de tejido desvitalizado, colonización bacteriana acelerada y una respuesta inflamatoria sistémica que puede fluctuar entre hiperinflamación e inmunosupresión. En este contexto, la infección continúa siendo una causa relevante de complicaciones, sepsis y mortalidad en grandes quemados.

  1. aeruginosa y S. aureus se encuentran entre los principales agentes asociados a infección de heridas por quemadura. Sin embargo, la emergencia de A. baumannii y K. pneumoniae productora de carbapenemasas ha incrementado la complejidad terapéutica en unidades de cuidados intensivos y centros de quemados.

La fagoterapia ofrece múltiples ventajas potenciales: actividad específica, baja toxicidad, acción sobre biofilm, autorreplicación en presencia de su bacteria huésped y posible sinergia con antibióticos. Asimismo, estudios recientes sugieren que los fagos pueden modular la respuesta inmune mediante interacción con macrófagos, células dendríticas y citocinas, con posible atenuación de la inflamación patológica y contribución a la resolución de la infección (13,14).

Si bien existen publicaciones sobre fagoterapia en heridas y quemaduras, la evidencia se encuentra dispersa y aún no existe suficiente información clínica sobre su uso profiláctico en pacientes quemados. Por este motivo, esta revisión analiza la evidencia preclínica y clínica inicial sobre fagoterapia en quemaduras, con énfasis en su potencial preventivo, compatibilidad tópica e inmunomodulación.

Metodología

Se realizó una revisión narrativa con enfoque sistemático de la literatura disponible sobre fagoterapia aplicada a quemaduras, heridas infectadas y patógenos de relevancia en unidades de quemados. La búsqueda bibliográfica se realizó en las bases de datos PubMed/MEDLINE, Scopus y Google Scholar, incluyendo publicaciones disponibles hasta marzo de 2025. Se incluyeron modelos murinos, modelos ex vivo porcinos y humanos, estudios de compatibilidad tópica, estudios clínicos iniciales de seguridad y revisiones sobre inmunomodulación.

Los criterios de inclusión fueron: estudios con intervenciones fagoterapéuticas, relevancia para quemaduras o heridas infectadas, inclusión de patógenos frecuentes en pacientes quemados y medición de carga bacteriana, supervivencia, respuesta histológica, seguridad o variables inmunológicas. Se excluyeron trabajos sin relación microbiológica o terapéutica directa con el objetivo de la revisión.

Las principales limitaciones metodológicas fueron la heterogeneidad de modelos experimentales, dosis, vías de administración, vehículos tópicos y tiempos de evaluación, así como la ausencia de ensayos clínicos preventivos específicos en humanos.

Resultados

  • McVay et al. evaluaron un modelo murino de quemadura infectada por P. aeruginosa. La administración de fagos aumentó la supervivencia, redujo la bacteriemia y previno la progresión a sepsis (1).
  • Molendijk et al. demostraron en modelos ex vivo porcinos y humanos que la fagoterapia redujo significativamente S. aureus en piel quemada, lo que aporta evidencia relevante para una estrategia de administración temprana o profiláctica (2).
  • Prokopczuk et al. describieron un fago Pf superinfectivo modificado capaz de prevenir la diseminación sistémica de P. aeruginosa en un modelo murino de quemadura, aun cuando no eliminó por completo la infección local (3).
  • Merabishvili et al. evaluaron la estabilidad de bacteriófagos en productos de uso habitual en quemaduras y demostraron que varios antisépticos o apósitos pueden inactivarlos, mientras que algunos hidrogeles y formulaciones preservan su viabilidad (4).
  • Rose et al. publicaron una experiencia clínica inicial de aplicación tópica de fagos en pacientes con heridas por quemadura colonizadas, con adecuado perfil de seguridad y sin eventos adversos atribuibles al tratamiento (5).
  • Ghaznavi-Rad et al. demostraron actividad terapéutica de fagos frente a A. baumannii XDR en un modelo de quemadura en rata, con reducción de la infección y mejor evolución del modelo experimental (6).
  • Kusradze et al. evaluaron fagoterapia frente a A. baumannii en un modelo animal de infección de heridas y observaron eficacia antibacteriana sin toxicidad evidente (7).
  • Kumari et al. estudiaron fagoterapia tópica frente a K. pneumoniae en modelos murinos de quemadura, con reducción de carga bacteriana y resultados superiores o comparables a antimicrobianos tópicos convencionales en algunos modelos (8-10).
  • Zagaliotis et al. evaluaron fagoterapia frente a K. pneumoniae resistente a carbapenémicos en un modelo murino neutropénico de translocación gastrointestinal e infección renal, con reducción de la carga bacteriana en órganos seleccionados (11).
  • Eskenazi et al. comunicaron un caso clínico de infección por K. pneumoniae panresistente tratado con fagos preadaptados asociados a antibióticos, con mejoría clínica, microbiológica y radiológica (12).
  • De Souza et al. y Górski et al. revisaron los efectos inmunomoduladores de los fagos, incluyendo su interacción con células inmunes y su posible rol en la regulación de citocinas e inflamación (13,14).

 

Discusión

La evidencia preclínica más sólida para un uso preventivo de la fagoterapia en quemaduras proviene de los modelos ex vivo de Molendijk et al., en los que la administración de fagos redujo de manera significativa la carga de S. aureus en piel quemada porcina y humana (2). Este hallazgo resulta relevante porque aproxima el modelo experimental a la superficie cutánea humana y permite plantear el uso temprano de fagos en heridas de alto riesgo.

En P. aeruginosa, los modelos murinos muestran prevención de sepsis, reducción de bacteriemia y mejoría de la supervivencia (1,3). Estos resultados posicionan a la fagoterapia como una estrategia potencialmente útil en protocolos de administración temprana, especialmente en pacientes con alto riesgo de colonización o infección por bacilos Gram negativos.

Para A. baumannii XDR y K. pneumoniae productora de carbapenemasas, la evidencia disponible es principalmente terapéutica más que profiláctica. Sin embargo, los resultados en modelos de quemadura, heridas profundas e infecciones sistémicas justifican su inclusión en futuros estudios preventivos, dado el impacto clínico de estos patógenos en centros de quemados (6-12).

Un punto crítico para la implementación clínica es la compatibilidad tópica. La evidencia disponible demuestra que algunos productos utilizados habitualmente en el manejo de quemaduras pueden inactivar los fagos, lo que obliga a seleccionar cuidadosamente el vehículo, el apósito y la secuencia de aplicación (4).

La inmunomodulación constituye otro eje relevante. Más allá de su actividad antibacteriana directa, los fagos podrían modificar la respuesta inflamatoria mediante interacción con células del sistema inmune y regulación de citocinas (13,14). En pacientes quemados, cuya respuesta inmune suele estar profundamente alterada, este aspecto podría tener implicancias tanto en el control infeccioso como en la cicatrización.

En conjunto, aunque aún falta evidencia clínica preventiva en humanos, los resultados preclínicos y la seguridad inicial observada justifican avanzar hacia estudios traslacionales y ensayos clínicos controlados que evalúen profilaxis con fagos en quemaduras de alto riesgo.

Conclusiones

  • La fagoterapia presenta un potencial preventivo y terapéutico relevante en quemaduras, especialmente frente a S. aureus y P. aeruginosa, donde existe evidencia preclínica más consistente.
  • En A. baumannii XDR y K. pneumoniae productora de carbapenemasas, la evidencia es predominantemente terapéutica, pero su impacto clínico justifica incluir estos patógenos en futuros estudios profilácticos.
  • La compatibilidad con productos tópicos y apósitos es un punto crítico para la implementación clínica, ya que diversos compuestos pueden reducir o anular la viabilidad de los fagos.
  • La seguridad clínica inicial respalda la posibilidad de avanzar hacia intervenciones controladas en pacientes quemados.
  • El rol inmunomodulador de los fagos debe incorporarse formalmente en futuros estudios, con medición de citocinas, respuesta inflamatoria, carga bacteriana, cicatrización y evolución clínica.
  • Se requieren ensayos clínicos traslacionales que evalúen eficacia antimicrobiana, compatibilidad tópica, seguridad e inmunomodulación en quemaduras colonizadas o de alto riesgo.

BIBLIOGRAFÍA

  1. McVay CS, Velasquez M, Fralick JA. Phage therapy of Pseudomonas aeruginosa infection in a mouse burn wound model. Antimicrob Agents Chemother. 2007;51(6):1934-1938.
  2. Molendijk MM, Boekema BKHL, Lattwein KR, Vlig M, Bode LGM, Koopmans MPG, et al. Bacteriophage therapy reduces Staphylococcus aureus in a porcine and human ex vivo burn wound infection model. Antimicrob Agents Chemother. 2024;68(9):e00650-24.
  3. Prokopczuk FI, Im H, Campos-Gomez J, Orihuela CJ, Martinez E. Engineered superinfective Pf phage prevents dissemination of Pseudomonas aeruginosa in a mouse burn model. mBio. 2023;14(3):e00472-23.
  4. Merabishvili M, Monserez R, van Belleghem J, Rose T, Jennes S, De Vos D, et al. Stability of bacteriophages in burn wound care products. PLoS One. 2017;12(7):e0182121.
  5. Rose T, Verbeken G, De Vos D, Merabishvili M, Vaneechoutte M, Lavigne R, et al. Experimental phage therapy of burn wound infection: difficult first steps. Int J Burns Trauma. 2014;4(2):66-73.
  6. Ghaznavi-Rad E, Komijani M, Moradabadi A, Rezaei M, Shaykh-Baygloo N. Isolation of a lytic bacteriophage against extensively drug-resistant Acinetobacter baumannii infections and its dramatic effect in rat model of burn infection. J Clin Lab Anal. 2022;36(7):e24497.
  7. Kusradze I, Karumidze N, Rigvava S, Dvalidze T, Katsitadze M, Amiranashvili I, et al. Characterization and testing the efficiency of Acinetobacter baumannii phage vB-GEC_Ab-M-G7 as an antibacterial agent. Front Microbiol. 2016;7:1590.
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  11. Zagaliotis P, Michalik-Provasek J, Mavridou E, Naing E, Vizirianakis IS, Chatzidimitriou D, et al. Bacteriophage treatment is effective against carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae (KPC) in a neutropenic murine model of gastrointestinal translocation and renal infection. Antimicrob Agents Chemother. 2025;69(2):e00919-24.
  12. Eskenazi A, Lood C, Wubbolts J, Hites M, Balarjishvili N, Leshkasheli L, et al. Combination of pre-adapted bacteriophage therapy and antibiotics for treatment of fracture-related infection due to pandrug-resistant Klebsiella pneumoniae. Nat Commun. 2022;13(1):302.
  13. de Souza EB, Pinto AR, Fongaro G. Bacteriophages as potential clinical immune modulators. Microorganisms. 2023;11(9):2222.
  14. Górski A, Międzybrodzki R, Borysowski J, Dąbrowska K, Wierzbicki P, Ohams M, et al. Phage as a modulator of immune responses: practical implications for phage therapy. Adv Virus Res. 2012;83:41-71.
17 agosto, 2026